一、肺炎疫苗簡(jiǎn)介
目前普遍應(yīng)用的預(yù)防肺炎球菌疾病的疫苗主要有兩類，肺炎多糖疫苗和肺炎多糖結(jié)合疫苗。
1)肺炎多糖疫苗
肺炎多糖疫苗即23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗，包括23個(gè)不同血清型的肺炎球菌，90%的肺炎是由以上病原菌引起，因此23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗是國(guó)內(nèi)外健康成人普遍使用的肺炎疫苗。但由于2歲以下嬰幼兒免疫功能發(fā)育尚不完善，該疫苗不適用于2歲以下的嬰幼兒。
2)肺炎多糖結(jié)合疫苗
肺炎多糖結(jié)合疫苗是采用蛋白結(jié)合技術(shù)，將疫苗中的每種多糖通過(guò)共價(jià)鍵的方式與白喉類毒素蛋白結(jié)合到一起形成的疫苗。由于莢膜多糖抗原和蛋白的結(jié)合改變了免疫反應(yīng)的性質(zhì)，能夠激活嬰幼兒的免疫反應(yīng)，因此可用于2歲以下的嬰幼兒的預(yù)防。
二、肺炎疫苗生產(chǎn)工藝流程
肺炎疫苗屬于細(xì)菌型疫苗，其生產(chǎn)工藝總體上分為原液生產(chǎn)階段和制劑生產(chǎn)階段，其中原液生產(chǎn)階段需經(jīng)過(guò)菌種復(fù)蘇、發(fā)酵、粗純、精純等工序，結(jié)合疫苗還需與白喉類毒素結(jié)合，得到的半成品再進(jìn)行制劑生產(chǎn)；制劑生產(chǎn)階段則需將半成品稀釋配制至工藝所需濃度，除菌過(guò)濾后進(jìn)行無(wú)菌灌裝，最終得到肺炎疫苗成品。
1)肺炎疫苗生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)述
根據(jù)產(chǎn)品的價(jià)型，將不同血清型的肺炎球菌分別開(kāi)啟、復(fù)蘇，一定時(shí)間后接種于發(fā)酵罐中培養(yǎng)，培養(yǎng)至工藝所需濃度后收獲，并在發(fā)酵罐中殺菌滅活。收獲物通過(guò)高速離心去除菌體，得到上清液，上清液再經(jīng)沉淀、離心、超濾、層析、凍干等工序，去除其它雜質(zhì)，得到各型別的單型多糖。各型別的單型多糖再根據(jù)產(chǎn)品工藝要求，分別進(jìn)行稱量、混合，需要結(jié)合蛋白的與白喉類毒索進(jìn)行衍生、活化，制得肺炎疫苗半成品。整個(gè)過(guò)程菌種復(fù)蘇、純化、結(jié)合等工序需在C級(jí)環(huán)境下進(jìn)行，發(fā)酵工序由于采用密閉化設(shè)備，其背景環(huán)境D級(jí)即可。
半成品需在制劑車間進(jìn)行溶解、稀釋，并配制至生產(chǎn)工藝所需的濃度，除菌過(guò)濾后進(jìn)行無(wú)菌灌裝。由于肺炎疫苗屬于不可最終滅菌產(chǎn)品，根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂》，其灌裝工序需在B+A級(jí)環(huán)境下進(jìn)行。
2)肺炎疫苗生產(chǎn)工藝流程
原液生產(chǎn)：菌種復(fù)蘇→發(fā)酵培養(yǎng)→殺菌→離心→粗純→精純→(結(jié)合)→半成品檢定→去往制劑車間
制劑生產(chǎn)：半成品配制→無(wú)菌灌裝→燈檢→包裝→入庫(kù)
三、肺炎疫苗生產(chǎn)車間工藝布局要點(diǎn)
我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》對(duì)生物制品生產(chǎn)的要求日趨嚴(yán)格，為符合法規(guī)要求，同時(shí)滿足肺炎疫苗的生產(chǎn)工藝，肺炎疫苗生產(chǎn)車間的工藝設(shè)計(jì)需要在工藝分區(qū)、流向設(shè)計(jì)、功能銜接等方面給予充分考慮。
1)合理劃分有菌/無(wú)菌區(qū)
根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》的規(guī)定，生物制品的生產(chǎn)“有菌(毒)操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)”，因此工藝布局時(shí)應(yīng)將肺炎疫苗生產(chǎn)的有菌區(qū)和無(wú)菌區(qū)分開(kāi)，并設(shè)獨(dú)立的人、物流，有菌區(qū)人員退出需設(shè)退更，物料退出需經(jīng)高壓滅菌柜或VHP滅活。根據(jù)肺炎疫苗的生產(chǎn)工藝，以發(fā)酵后的殺菌工序?yàn)榉纸琰c(diǎn)，上游的菌種復(fù)蘇和發(fā)酵工序?yàn)橛芯鷧^(qū)，下游的粗純、精純、結(jié)合工序?yàn)闊o(wú)菌區(qū)，根據(jù)業(yè)主對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制的要求，發(fā)酵后的粗純區(qū)也可提高級(jí)別，按有菌區(qū)設(shè)計(jì)。
2)有菌區(qū)“單向流”設(shè)計(jì)模式
工藝布局時(shí)，為了有效控制有菌區(qū)的風(fēng)險(xiǎn)，可采用國(guó)際上先進(jìn)的“單向流”設(shè)計(jì)模式，有菌區(qū)的人、物均呈單向流動(dòng)，有限避免交叉污染。
3)以清洗配液區(qū)為中心進(jìn)行布局
為了使物料轉(zhuǎn)運(yùn)的路徑最短，在工藝布局時(shí)，往往將清洗配液區(qū)居于中心，各生產(chǎn)操作區(qū)圍繞其進(jìn)行布置。這種設(shè)計(jì)模式既保證了洗刷滅菌后的器具運(yùn)往發(fā)酵區(qū)、純化區(qū)等各生產(chǎn)操作區(qū)的路途最短，又節(jié)約了培養(yǎng)基、緩沖液等溶液的輸送管路，減少了管路殘留和清潔驗(yàn)證的工作量，是肺炎疫苗生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)中廣受業(yè)主青睞的布局模式。
四、肺炎疫苗生產(chǎn)關(guān)鍵工藝設(shè)備
1)發(fā)酵工序關(guān)鍵設(shè)備
發(fā)酵工序的關(guān)鍵工藝設(shè)備為密閉發(fā)酵系統(tǒng)，工作種子在發(fā)酵罐中擴(kuò)增培養(yǎng)，并通過(guò)密閉管路實(shí)現(xiàn)補(bǔ)料、補(bǔ)氣等操作，所有進(jìn)入發(fā)酵罐的物料可通過(guò)與發(fā)酵系統(tǒng)接口的無(wú)菌連接進(jìn)入發(fā)酵罐，從而有效隔離內(nèi)外環(huán)境，既保證發(fā)酵罐內(nèi)產(chǎn)品不被污染，又避免生產(chǎn)所用細(xì)菌擴(kuò)散至外部環(huán)境。
2)純化工序關(guān)鍵設(shè)備
純化工序的關(guān)鍵設(shè)備主要包括超濾和層析設(shè)備，超濾是一種膜分離技術(shù)，利用不同大小的分子在超濾膜上通過(guò)率的不同，實(shí)現(xiàn)中間品的濃縮，從而節(jié)約后續(xù)工序溶液的用量。層析則是利用各組分在層析柱中分配比例的不同實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)的去除，從而使產(chǎn)品達(dá)到高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)。
3)制劑關(guān)鍵設(shè)備
根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》，肺炎疫苗的灌裝工序需在B+A級(jí)環(huán)境下進(jìn)行，而且無(wú)菌分裝是生產(chǎn)的關(guān)鍵工序，存在較高風(fēng)險(xiǎn)。為了有效保證環(huán)境安全，目前多采用帶RABS系統(tǒng)的分裝線設(shè)備來(lái)完成生產(chǎn)，該設(shè)備能有效降低人員對(duì)分裝過(guò)程的干擾，滿足B+A級(jí)的環(huán)境要求。
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